解读嘉宾

李梦琳范一宏

浙江中医院消化内科

IBD的肠道纤维化

炎症性肠病(IBD),包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD),是一种慢性复发性胃肠道炎症。它已成为欧洲和北美患病率最高的医疗保健负担,在亚洲、非洲和南美洲的发病率也在加速上升。溃疡性结肠炎(UC)仅局限于结肠黏膜层的持续浅表炎症,但克罗恩病(CD)可发生在小肠和大肠,伴有节段性透壁炎症。CD的一些严重且常见的并发症如肠纤维化等可导致梗阻并需要手术干预。

ECM导致肠道结构受损

细胞外基质沉积(ECM)是损伤后生理组织修复和复原的一部分,成纤维细胞和肌成纤维细胞是主要的细胞外基质产生者。然而,在持续数月或数年的持续炎症相关的慢性炎症状态下,进行性纤维化伴随着细胞外基质的过度积累、硬化和肠道组织的瘢痕形成,可导致肠功能受损和结构破坏。

但肠梗阻的发生也有其他机制参与——肠固有肌层增厚是肠管狭窄和临床症状发展的主要原因,临床上超过一半的CD患者出现明显的狭窄,其特点是横断面成像或组织病理学上存在肠壁增厚引起的肠腔狭窄。然而,在以发病人群为基础的研究中,狭窄的诊断大多基于症状,从而可能低估了纤维化的真实发生率。

IBD结肠部位狭窄不容忽视

人们已经意识到肠纤维化在CD中的重要性,但在UC中也不容忽视。UC中的结肠纤维化也有重要的临床意义,比如会导致结肠运动异常,肛肠功能障碍,直肠急迫感和尿失禁。与小肠CD相比,UC中狭窄形成是相对罕见的事件[1%-10%],但有趣的是CD和UC中结肠狭窄的发生率相当。

UC通常被认为是局限于黏膜/黏膜下层的炎症过程,但在近期一项研究中,从89个连续的UC结肠切除标本中获得个组织横断面,与CD、憩室疾病和结肠直肠癌标本中的正常区域进行比较,%的UC标本检测到黏膜下纤维化。

黏膜下纤维化和黏膜肌层增厚与炎症活动度无关但与严重的慢性损伤有关,这表明慢性进行性UC会并发纤维化和黏膜肌层增厚;最近的另一项研究显示,即使在内镜下愈合的UC黏膜中也存在细胞外基质沉积(ECM)重构、促纤维化细胞因子的产生和激活TGF-β信号通路,再次表明炎症是启动纤维化形成的必要条件,仅抑制炎症不足以预防肠纤维化。

IBD发病机制

尽管IBD的发病机制仍不完全清楚,但多项研究表明,遗传易感性和环境因素之间的复杂相互作用在此慢性疾病的发展中起着至关重要的作用。全基因组关联研究已经确定了多个与CD或UC风险相关的基因位点,包括NOD2、ATG16L1、CARD9和IL23R。

值得注意的是,这些IBD风险位点许多都位于调节细胞因子信号、微生物免疫应答和自噬信号的分子编码区域,表明了细胞因子和宿主-微生物相互作用在IBD发病机制中的重要作用。

环境风险因素(统称为暴露因素),包括吸烟、饮食、食品添加剂、抗生素的使用、空气和水污染,也可能与IBD的发生或发展有关。这些暴露因素相互作用,可能改变肠道微生物组的组成。

肠道微生物在人类健康中起着主要作用,并是IBD发病的关键因素。遗传和环境因素之间的相互作用导致上皮屏障功能受损,而致微生物产物易位进入肠壁,在肠壁中它们首先被先天免疫细胞,如树突状细胞和巨噬细胞识别,激活后这些细胞产生细胞因子和趋化因子,导致额外免疫细胞的募集和启动适应性免疫反应。过度和不受控制的先天和适应性免疫反应触发了慢性肠道炎症,损伤肠屏障功能,肠道组织损伤,使IBD炎症持续以至于发生纤维化。

(未完待续)

作者:李梦琳范一宏

来源:IBD学术派

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