西洛他唑对脑梗死的相关危险因素的影响

西洛他唑对脑梗死的影响

脑梗死已知的主要危险因素包括高血压病、动脉粥样硬化、高脂血症、糖尿病、心脏病、血液动力学紊乱、吸烟、酗酒等，且多种危险因素之间均存在相关性，而西洛他唑可通过控制相关疾病及其导致的病理过程进而预防脑梗死。

1高血压及其导致的血管损伤

虽然，现有临床研究并未发现西洛他唑可以降低血压，但西洛他唑可能在高血压病导致血管炎方面发挥重要作用，同时可以保护神经、促进血管生长。

一项动物实验显示西洛他唑可保护高血压卒中大鼠的神经血管单位、减轻高血压导致的血管炎性反应、减轻动脉粥样硬化。给予具有卒中易感性的自发性高血压大鼠模型口服西洛他唑可通过避免胶质细胞终足和周皮细胞病理性分离、抑制基质金属蛋白酶-9(matrixmetalloproteinase，MMP-9)的活性及表达进而保护神经血管单位。在梗死周围，西洛他唑通过增加血管内皮生长因子受体-2表达及周皮细胞增殖促进血管生长；通过抗氧化作用减少自发梗死体积，保护运动和认知功能。并且，西洛他唑可几乎彻底抑制醛固酮诱导的高血压大鼠一系列上调炎症因子表达的基因，如细胞间粘附分子-1、单核细胞趋化蛋白-1、血小板源性生长因子A、基质金属蛋白酶-2等，进而减轻血管炎和血管损伤，而不影响血压，即西洛他唑具有抗炎作用与血压高低无关。但目前尚缺乏人体试验的研究进一步证实。

2　高脂血症　

脑梗死发生主要与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)相关，而西洛他唑在早期用于治疗周围动脉粥样硬化--间歇性跛行时，人们便已发现它的降脂作用。西洛他唑可明显减少载脂蛋白B和降低载脂蛋白B/A1的比率、增加高密度脂蛋白。而载脂蛋白B与各种类型的动脉粥样硬化的产生有关，载脂蛋白B/A1的比率是心血管事件的独立危险因子。但在血脂的降低情况中不同研究又有不同的研究结果，如有研究显示其可降低血浆甘油三脂平均水平约15%左右，增加高密度脂蛋白胆固醇平均水平约10%左右。但也有研究显示西洛他唑仅可导致总胆固醇和LDL-C降低，而对总甘油三脂仅有降低的趋势。现有研究均提示它可降低LDL-C，但目前西洛他唑对血脂影响的具体机制尚不能明确，有研究推测可能与肝细胞LDL受体相关蛋白1表达增强有关，但仍待进一步研究。

3　动脉粥样硬化　

动脉粥样硬化是脑梗死最常见的病因，因此防治动脉粥样硬化是预防脑梗死最重要的一项措施，临床研究中主要分为颅外段和颅内段动脉粥样硬化进行研究。

3.1　颅外段颈动脉粥样硬化　

颅外段颈动脉粥样硬化的严重程度和进展主要靠颈动脉内中膜厚度(carotidintima-mediathickness，CIMT)和踝臂指数(AnkleBrachialIndex，ABI)进行评估，这也是预测未来心脑血管事件发生的重要的预测因子。对动脉粥样硬化的预防及治疗的研究表明，CIMT增加时患者发生卒中的危险增加73%。

CIMT增加会导致卒中复发的机率升高，现有多项研究均证实西洛他唑在延缓CIMT进展中具有良好作用。一项包含例患者的meta分析显示，与对照组、仅服用阿司匹林组和服用标准双抗(阿司匹林+氯吡格雷)组相比，仅服用西洛他唑组或西洛他唑联合标准双抗组的患者CIMT进展速度被明显延缓。一项在东亚国家进行的多中心的随机双盲试验TOSS-2(TrialofCilostazolinSymptomaticIntracranialArterialStenosis-2)的一个亚组分析发现，对比西洛他唑、氯吡格雷对缺血性卒中患者CIMT的影响，西洛他唑组CIMT明显降低，而氯吡格雷组有增加。其中，女性、糖尿病、吸烟是CIMT进展的独立危险因素。Huh等]随访2年发现对于无脑血管疾病史的2型糖尿病患者服用西洛他唑治疗与服用其他抗血小板药物及空白对照组相比，可明显抑制CIMT进展。结合Uchikawa等多位学者对西洛他唑治疗糖尿病周围血管病变效果的研究，西洛他唑对糖尿病导致的血管病变可能有独特疗效。西洛他唑降低CIMT的机制主要有两方面：降低可以导致动脉粥样硬化的血脂水平及与其相关的炎性因子反应，如白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，C反应蛋白(CRP)和脂联素等。

而ABI是识别患者是否有高危心血管病风险的重要指标，因其操作计算简便，在临床广泛应用。ABI正常范围为0.9～1.4，当ABI0.9时，高度提示患者有发生心脑血管疾病的风险，可作为心血管疾病的有力独立标志物，而ABI增加同样也预示心脑血管疾病风险增加。现已有学者证实西洛他唑可减低ABI指数。

3.2　颅内动脉粥样硬化(intracranialatheroscleroticstenosis，ICAS)　

ICAS是导致缺血性脑卒中的最直接的病因，其中症状性动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄相较于无症状的患者更容易发生缺血性卒中并导致卒中复发，很早就有学者提出可将其作为卒中复发的一项预测指标。在治疗方面，抗凝对症状性颅内动脉狭窄并没有明确的效果，血管成形术、支架植入术的效果也仍需进一步临床研究的支持，目前抗血小板治疗仍是最常用的治疗方法。TOSS-2通过比较有症状的大脑中动脉M1段或基底动脉严重狭窄、年龄不低于35岁的患者在发病后2w内用药(西洛他唑组：西洛他唑联合阿司匹林，氯吡格雷组：氯吡格雷联合阿司匹林)，7m后通过MRA对比治疗前后狭窄程度，发现西洛他唑组较氯吡格雷组在减少动脉粥样硬化进展上虽然没有明显差别，但有减少粥样硬化进展、促进斑块消退的趋势，这可能与西洛他唑改善血脂状况有关；而氯吡格雷组有减少新发缺血损伤的趋势。Kim等人进行荟萃分析发现对于有症状的颅内动脉狭窄的患者服用西洛他唑、提高HDL水平可促使斑块退化、血管重塑，达到良好治疗效果；而对于无症状的颅内动脉狭窄患者则使用血管紧张素受体激动剂及降低空腹血糖可达到良好治疗效果。也有研究称西洛他唑虽然在减少冠脉支架植入术后及颈动脉支架植入术后预防再狭窄中有明显效果，却不能减少心血管事件的发生。这也是西洛他唑的缺陷，虽然西洛他唑可延缓颅内动脉粥样硬化的进展、促进斑块的退化，但对心脑血管发病的风险及死亡率可能并无明显影响。

有学者探讨了CIMT和ICAS反应之间的关系发现CIMT在ICAS进展组增加，而在ICAS减退组中减少，有序logistic回归分析显示CIMT-max与ICAS反应之间独立的，但是反过来，在调整混杂因素后使用协方差分析(ANCOVA)ICAS反应和CIMT之间并不是独立相关的。

4　糖尿病　

西洛他唑对糖尿病患者的血糖控制无明显影响，有研究显示西洛他唑可逆转过氧化氢(H2O2)有诱导的氧化应激反应导致的胰岛损伤、改善β细胞功能，但目前尚无关于大面积脑梗死导致的应激性一过性血糖升高的影响的研究。而西洛他唑主要通过改善糖尿病导致的动脉粥样硬化状况，对脑梗死起预防作用。且近期有动物实验研究显示西洛他唑可有效改善糖尿病引起的血管性痴呆患者的症状，提示西洛他唑可能对预防糖尿病导致的颅内小血管病有良好作用。

5　脑血管痉挛　

脑血管痉挛(cerebralvasospasm，CVS)是继发于脑出血、蛛网膜下腔出血(subarachnoidhemorrhage，SAH)的常见脑梗死病因，对此类患者除传统使用尼莫地平舒张颅内动脉外，近期有学者提出新的方法，即西洛他唑联合肠内和肠外营养防治动脉瘤破裂导致的SAH患者手术后血管痉挛，较传统治疗组、症状性及血管造影发现的血管痉挛发生率明显降低，相应脑梗死发生率也显著下降，临床预后得到显著改善。通过多因素回归分析显示服用西洛他唑是血管痉挛的独立影响因子，可明显改善预后，且整个治疗期间无严重不良反应发生，但在住院时间长度上无明显差异。

6吸烟、饮酒　

吸烟、饮酒可导致血管炎、动脉硬化进而引起脑梗死，西洛他唑等药物可减缓其进展，主要是通过抑制活性氧自由基(ReactiveOxygenSpecies，ROS)介导的MMP-9的活化，进而保护酒精诱导的内皮细胞损伤。但长期吸烟、饮酒，即使使用药物及手术治疗效果亦不佳。尤其对于合并有其他危险因素的患者而言，戒烟、戒酒改善生活习惯是最好的预防方法。