沈炳辰
新药研发的故事我们已经讲了太多，众多中国药企一个又一个地“卷”在PD-1、CAR-T、ADC等领域，又同处在不上不下的境地。每一次在赛道潜力耗尽之后，淹没在其中的企业，都会被拿出来聊一聊，让大家问道：“到底什么时候才能有自主创新？”
近日，第一三共的新药TrastuzumabDeruxtecan的上市申请获得NMPA受理。
这个名字大家可能不熟悉，它还有另一个响当当的名字：DS-——新一代靶向HER2的ADC药物。
ADC又名抗体偶联药物，可以简单理解为生物药领域的复方制剂，由抗体+细胞毒药物（一般是化疗药）通过特殊的方式联结在一起。抗体可以精准找出肿瘤细胞，但抗体类药物一般起效较慢；细胞毒药物则有着巨大的杀伤力，能快速杀死肿瘤细胞，但也会误伤正常细胞，产生强烈的副作用。
因此，以抗体为“眼”，以细胞毒药物为“身”，既有抗体类药物的高特异性，又有着细胞毒药物的强杀伤力，形成1+12的效果，如同“长了眼睛的子弹”一般直扑肿瘤细胞，对其造成巨大杀伤，这便是ADC药物的基本逻辑。
然而理念虽好，但执行困难，经过近年的理论发展，20年的上市实践，ADC药物仅仅自我迭代了两次，可谓困难重重。
在此之前，最有名的当属罗氏研发的靶向HER2的第二代ADC药物T-DM1（恩美曲妥珠单抗，中文商品名：赫塞莱），是罗氏另一款重磅药物赫赛汀（曲妥珠单抗）“加装”了细胞毒药物后的ADC版。
在罗氏代号为KATHERINE的大型3期临床试验中，对于此前已经接受过化疗及曲妥珠单抗治疗，但效果不佳的HER2阳性乳腺癌患者，T-DM1成功其复发或死亡风险下降了50%，可以说是“效果炸裂”。因此，一经上市便成为了重磅药物，销售额逐年攀升，年卖出了21.78亿美元，是ADC领域的头牌。
不过，DS-的出现将会彻底颠覆ADC的命运。
不断进阶的ADC
T-DM1是第二代ADC药物，而DS-，是第三代ADC，也是目前唯一已经获批上市的第三代ADC药物。
能拉出一代的差距来，必然是在各个部件上都进行了迭代升级。ADC药物的组成大致可以分成3个部分：抗体、细胞毒药物还有将它们连在一起的连接子。抗体和细胞毒药物两者本身就自成领域，且都已经有了长足发展，无非就是选择上的考量，而连接子却是ADC领域自己的东西，其迭代更新代际也正好对应着3代ADC药物。
连接子，顾名思义就是能够将抗体和细胞毒药物连接起来，为了能将药物顺利带到肿瘤细胞内，连接子的稳定性很重要；但同时进入细胞之后又要迅速断裂，把细胞毒药物释放出来自由杀伤肿瘤细胞，因此又要有着“当断则断”的属性。看似矛盾的需求，正是连接子升级困难的原因，可不能因为功能简单就小觑了它。
3代连接子都是在用自己的方式满足这种需求，思路也很清晰：根据血液和细胞环境的不同，找到一种能在血液环境中保持稳定，而在进入细胞后又会迅速断裂的物质。
第一代连接子找的是pH值作为区分，用的是酸性可裂解的连接子。人血液的pH值大约在7.4左右，呈中性，而当ADC药物进入细胞内，被转移到溶酶体中后，环境pH值会迅速降低至3.5-5.5。因此找到一种能在中性或弱碱性条件下稳定，在酸性条件下会迅速断裂的材料即可。
听上去不难，但实际应用时却出现了问题。在理想状体下完美符合条件的“腙键”，在血液中虽然不会“裂解”，但是却会缓慢“水解”，导致细胞毒药物会部分释放在血液里，产生巨大的副作用。因而第一代ADC的应用场景十分狭窄，很快就被淘汰。
第二代连接子，在充分吸取了上一代的教训后，为了避免悲剧重演，选择了十分保守的“不可裂解连接子”，结果也不错，达到了比较不错的治疗效果。但是这样的设计与理想中的ADC药物仍有差距，连接子不可断裂也让第二代的ADC药物的杀伤力受到了限制，给了第三代改进的机会。
为什么一定要断裂呢？
因为细胞毒药物并非一次性耗材，在被抗体带到肿瘤细胞之后，除了杀伤目标细胞，细胞毒药物还可以穿透细胞膜到达周围的肿瘤细胞里形成二次杀伤，不仅杀死了“当事细胞”，还将围观的“共犯”一网打尽，所以这也被称为“旁观者效应”。
而如果连接子不可断裂，其就会被抗体牢牢所在细胞内，无法进入周围细胞。这样反而会在另一个程度上对用药量产生影响，量小了效果不好，量大了难以控制毒性。
所以第三代连接子还是选择了可断裂的，选择的区分方式是“细胞器”，也就是溶酶体，毕竟血液环境中是不存在细胞器的。因而第三代连接子也被称为“酶依赖性”连接子。
这样的选择使其相较于第一代连接子，稳定性大大提高，副作用显著降低；相较于第二代连接子，能发挥“旁观者效应”，杀伤力也显著增强。
此外，第三代ADC药物对于偶联方式，即三者的组装方式，也进行了升级。前两代ADC在药物的偶联上不够“精致”，多为随机组装，因此就会出现有的抗体带药多，有的抗体带药少，药物抗体比（DAR）极不稳定的情况。
DAR不稳定导致的后果就是总载药量难以提升，如果有的抗体带8个细胞毒药物，有的抗体不带药，带药多的就会被免疫系统识别，还没进入肿瘤细胞就会“出师未捷身先死”。平均下来，DAR仅为2-4，即一个抗体携带2-4个细胞毒药物。
而第三代ADC药物在升级了偶练方式后，终于突破了2-4的限制，将DAR提高至上限，也就是8，是T-DM1的两倍。对肿瘤的杀伤力得到了进一步增强。
“第二代ADC”节节败退技术上的升级，带来的就是疗效和安全性上的提升，因此也给了第一三共信心，可以与T-DM1做头对头研究：大型3期临床研究Destiny-Breas03结果显示，对于以往接受过曲妥珠单抗的HER2阳性mBC患者，使用DS-的预估12个月PFS（无进展生存期）达到了75.8%，是T-DM1（34.1%）的两倍还多。
业界的评价是：“重新定义了HER2阳性晚期乳腺癌的PFS数值高度”。
除了在HER2阳性患者群体做到了突破外，DS-在HER2low的乳腺癌患者群体也展现了良好的治疗效果。HER2low是极为特别的一类患者，明明检测HER2基因是阳性的，但是水平却很低，对抗HER2的药物非常不敏感，临床上对其一直没有很好的治疗办法，T-DM1效果也不佳。
在美国NCCN乳腺癌指南中，DS-已取代T-DM1成为HER2阳性乳腺癌二线疗法的首选方案。
如果仍然不能理解其上市的重大意义的话，我们来看一下罗氏的反应就能有所体会了。
就在DS-上市申请获NMPA受理前不久，罗氏宣布在中国的T-DM1产品降价52%，这才仅仅在中国上市了两年，可见其面临的压力之大，想要在DS-到来之前，利用所剩不多的时间窗口，尽可能得占领市场，获取更多的病人，为后面即将到来的惨烈竞争多争取一些优势。
69亿美元交易
在DS-上市之前，就已经有了响亮的名声，这也引来制药巨擘的
